Trastuzumab – mechanizm działania i użytkowania

W swoim przeglądzie trastuzumabu Hudis (wydanie z 5 lipca) zauważa, że główne wysiłki badawcze koncentrują się na identyfikacji nowych markerów predykcyjnych w celu dostosowania decyzji dotyczących leczenia raka. Rodzina receptorów ErbB odgrywa kluczową rolę w karcynogenezie. Spośród jego członków, receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i ludzki receptor czynnika wzrostu naskórka typu 2 (HER2) są obecnie skutecznie atakowane przez czynniki biologiczne stosowane w leczeniu raka.1,2 Jednak ograniczona skuteczność trastuzumabu u niektórych pacjentów z rakiem piersi wskazuje, że inne czynniki oprócz statusu HER2 są ważne dla proliferacji komórek raka piersi.
Rola ligandów została zbadana mniej niż rola statusu HER2. Heregulina, znana również jako neuregulina lub czynnik różnicujący neu, wiąże się preferencyjnie z receptorami HER3, receptorami HER4 lub obydwoma, powodując ich dimeryzację, a następnie aktywację EGFR i HER2.3. W komórkach nabłonka sutka, heregulina w przeważającej mierze wykorzystuje dimery HER2 i HER3 i może powodować autokrynna konstytutywna aktywacja szlaków 3 -kinazy-AKT z RAS-MAPK i fosfatydyloinozytolu. Okazało się, że heregulina jest wystarczająca do karcynogenezy piersi, sprzyja kaskadzie przerzutowej i zwiększa wrażliwość na środki cytotoksyczne. Ostatnie badania potwierdzają koncepcję, że ekspresja hereguliny charakteryzuje subpopulację kobiet z rakiem piersi, u których trastuzumab z chemioterapią lub bez chemioterapii może być skuteczny bez warunku nadekspresji HER2, amplifikacji lub obu tych czynników.4,5
Dr Michalis V. Karamouzis, Ph.D.
University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15332
com
Panagiotis A. Konstantinopoulos, MD, Ph.D.
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215
Athanasios G. Papavassiliou, MD, Ph.D.
University of Athens, 11527 Ateny, Grecja
5 Referencje1. Hudis CA. Trastuzumab – mechanizm działania i zastosowania w praktyce klinicznej. N Engl J Med 2007; 357: 39-51
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Karamouzis MV, Grandis JR, Argiris A. Terapie skierowane przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu w raku aerodigensyjnym. JAMA 2007; 298: 70-82
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Sygnalizacja Citri A, Yarden Y. EGF-ERBB: w kierunku poziomu systemów. Nat Rev Mol Cell Biol 2006; 7: 505-516
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. de Alava E, Ocana A, Abad M i in. Ekspresja neureguliny moduluje kliniczną odpowiedź na trastuzumab u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. J Clin Oncol 2007; 25: 2656-2663
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Menendez JA, Mehmi I, Lupu R. Trastuzumab w połączeniu z aktywowanym przez heregulinę Her-2 (erbB-2) wyzwala wzmocniony receptorem efekt chemosensitivity w nieobecności nadekspresji Her-2. J Clin Oncol 2006; 24: 3735-3746
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Recenzja Hudisa na temat klinicznego zastosowania trastuzumabu (monoklonalne przeciwciało IgG1 z HER2) nie wspomina o potencjalnych toksycznych działaniach trastuzumabu na płód. Oczekuje się, że zapadalność na raka piersi w czasie ciąży zwiększy się, ponieważ więcej kobiet opóźnia zapłodnienie, zwiększając w ten sposób oczekiwaną częstość ekspozycji płodu na trastuzumab. Ta rosnąca ekspozycja jest głównym problemem dla klinicystów.
Tabela 1. Tabela 1. Stosowanie trastuzumabu w leczeniu raka piersi podczas ciąży. Zgłoszono pięć przypadków stosowania trastuzumabu podczas ciąży (Tabela 1); wiązały się one z dwoma przypadkami hydramnios, dwoma przypadkami niewydolności oddechowej u noworodków oraz trzema przypadkami małej masy urodzeniowej (<20 percentyla) u noworodków.
Dane przedkliniczne2 wskazują, że trastuzumab jest transportowany przez łożysko. Co więcej, wiadomo, że rodzina EGFR (w tym HER2) odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek i płuc. Transplacental transfer matki IgG1 jest dobrze udokumentowany3 i został pokazany zarówno dla monoklonalnych przeciwciał IgG1 rituksymab jak i infliksymabu. 4,5 Lekarze powinni świadomy potencjalnej teratogenności przeciwciał monoklonalnych IgG1, w tym trastuzumabu.
Olivier Mir, MD
Paul Berveiller, MD
Gérard Pons, MD, Ph.D.
University Paris Descartes, 75014 Paryż, Francja
olivier. aphp.fr
5 Referencje1. Shrim A, Garcia-Bournissen F, Maxwell C, Farine D, Koren G. Korzystny wynik ciąży po zastosowaniu trastuzumabu (Herceptin) w czasie ciąży – opis przypadku i zaktualizowany przegląd piśmiennictwa. Reprod Toxicol 2007; 23: 611-613
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Pełne informacje dotyczące przepisywania leku: Herceptin (trastuzumab). South San Francisco, Kalifornia: Genentech, 2006. (Dostęp do 27 września 2007 r., Pod adresem http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/insert.jsp.)
Google Scholar
3. Simister NE. Transport łożyskowy immunoglobuliny G. Vaccine 2003; 21: 3365-3369
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Friedrichs B, Tiemann M, Salwender H, Verpoort K, Wenger MK, Schmitz N. Wpływ leczenia rytuksymabem podczas ciąży u noworodka. Haematologica 2006; 91: 1426-1427
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Vasiliauskas EA, Church JA, Silverman N, Barry M, Targan SR, Dubinsky MC. Opis przypadku: dane dotyczące transplacentalnego transferu infliksymabu podawanego od matki noworodkowi. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1255-1258
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autor odpowiada: Karamouzis et al. sugerują, że stymulacja przez ligand HER3, HER4 lub obydwu przez heregulinę może uwrażliwiać guzy na trastuzumab nawet przy braku nadekspresji HER2. Identyfikują dowody przedkliniczne i kliniczne sugerujące potencjalną aktywność kliniczną środków przeciw HER2 u pacjentów z chorobą, w której HER2 nie jest nadeksprymowany. Jednakże nie można zignorować możliwości uzyskania wyników fałszywie ujemnych z próbek uprzednio zidentyfikowanych jako pozytywne. Reaktywne guzy opisane przez de Alava i współpracowników jako nie nadeksprymujące HER2 zostały usunięte z grup nowotworów, które początkowo zostały oznaczone jako pozytywne.1
W prospektywnych badaniach obejmujących pacjentów z nowotworami, które obecnie uważano za nie mające nadekspresji HER2, trastuzumab nie byłby aktywny, gdyby nie było 3+ barwienia immunohistochemicznego lub dowodu amplifikacji genu za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ. Co więcej, badacze z grupy B i 98 dotyczących raka i białaczki specyficznie testowali hipotezę, że trastuzumab będzie poprawiał wyniki po dodaniu do paklitakselu u pacjentów wybranych do nie-nadekspresji HER2, i nie znaleźli dowodów na korzyść.2 Lapatynib, który hamuje kinazę tyrozynową aktywność HER2 nie była związana z dodatkową korzyścią po podaniu z paklitakselem pacjentom bez nadekspresj
[podobne: przeglądarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe, dobry gastrolog białystok, pci medycyna ]