STAT3 Mutacja u Pierwotnego Pacjenta z Zespołem Hioba

W 1966 r. Opublikowano raport na temat dwóch niepowiązanych młodych dziewcząt, u których wystąpiły nawracające ropnie gronkowców od czasu dzieciństwa, z biblijnym cytatem: Szatan wyszedł z Obecności Pana i uderzył Hioba bolącymi wrzodami od stopy do stopy. jego korona (Job 2: 7). Autorzy nazwali to zaburzenie syndromem Job z powodu fenotypowego podobieństwa do postaci biblijnej Hioba. Następnie, podobni pacjenci zostali rozpoznani i odnotowano, że znacznie podwyższyli poziomy IgE, co doprowadziło do nazwy zespół hiper-IgE (HIES). (Szczegółowe informacje na temat drugiej dziewczyny, która zmarła w wieku 19 lat, znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie www.nejm.org).
Przyczyna zespołu pozostaje nieznana do 2006 r., Kiedy wykryto homozygotyczną mutację w genie 2 kinazy tyrozynowej (TYK2) u pacjenta z odmienną postacią HIES, co sugerowało, że defekty w sygnalizacji między kinazą Janus (JAK) i przetwornikiem sygnału a aktywator transkrypcji (STAT) może powodować syndrom Hioba. My i inni badacze [4] ostatnio zidentyfikowali heterozygotyczne hipomorficzne mutacje w genie STAT3 u większości pacjentów z klasyczną autosomalną dominującą postacią zespołu Hioba.
Protokół dla naszych badań został zatwierdzony przez komisję ds. Przeglądu instytucjonalnego w University of Washington School of Medicine and Children s Hospital w Seattle. Wszystkie osoby biorące udział w badaniu wyraziły pisemną świadomą zgodę.
Rysunek 1. Rycina 1. Rodowód oryginalnego pacjenta. Pierwotny pacjent z zespołem Joba (przedmiot II-3) został po raz pierwszy opisany przez Davisa i wsp.1 w 1966 r. Kwadraty wskazują mężczyznę i kręcą kobiety. Stałe symbole wskazują dotknięte tematy, otwarte symbole niewrażliwe na obiekty i symbole z nieumiejętnymi ukośnikami. Pacjent III-1 zmarł w wieku 3 dni z sepsą i zapaleniem płuc i prawdopodobnie doznał obrażeń.
Jeden z dwóch oryginalnych pacjentów z zespołem Job1 pozostaje żywy w naszej kohorcie pacjentów z klasycznym HIES. Ten pacjent (podmiot II-3), 1, który ma obecnie 50 lat, cierpiał na dożywotni egzemę, liczne atraumatyczne złamania, hiperkeratotyczne paznokcie z powodu infekcji candida, nawracające ropnie Staphylococcus aureus i zapalenie płuc z ropniami płuc i tworzeniem pneumatocel. Urodziła trzech chłopców po dwóch ojców (ryc. 1). Jej pierwszy syn (podmiot III-1) zmarł 3 dni po urodzeniu od zapalenia płuc i sepsy z Pseudomonas aeruginosa i acinetobacter. Jej drugi syn (przedmiot III-3) został hospitalizowany wkrótce po urodzeniu z S. aureus pneumonia. Później rozwinęła się egzema, wraz ze wzrostem poziomu IgE (104 000 jm na mililitr w drugim roku życia [wartość normalna, <64]), ropniami mnogimi skóry, kandydozą, zapaleniem płuc z tworzeniem się pneumokoków i spontanicznymi fakturami żeber; on także zachował swoje pierwotne zęby. W wieku 28 lat przeszedł lobektomię z powodu wielu pneumokoków i przetrwałych zakażeń S. aureus i aspergillus. Zmarł w wieku 29 lat z powodu niewydolności oddechowej. Jego ośmiomiesięczny syn (przedmiot IV-1) był hospitalizowany w wieku 3 miesięcy z powodu braku rozwoju, odmy opłucnowej, S zapalenie płuc aureus z ropniem, ropniakiem i złamaniami żeber. Jego obecny poziom IgE wynosi 45 jm na mililitr (wartość normalna, <15).
Analiza mutacji genu STAT3 ujawniła heterozygotyczną mutację punktową w eksonie 12 (1144C . T, białko, R382W) u pacjenta wskaźnikowego i jej dwóch dotkniętych potomstwem (podmioty III-3 i IV-1). R382W nie jest zgłaszany jako polimorfizm pojedynczego nukleotydu i nie był obserwowany u nieobjętych krewnymi pacjenta z indeksem (podmioty II-1, II-2, II-5, II-6, III-2 i III-4) lub w 200 dopasowanych do siebie chromosomach.
Arginina w pozycji 382 jest wysoce konserwatywna i bezpośrednio bierze udział w wiązaniu DNA.5 To podstawienie aminokwasu jest najczęstszą mutacją STAT3 zidentyfikowaną w klasycznym autosomalnym dominującym HIES. Stanowi prawie połowę zidentyfikowanych mutacji. 3.4 Ponieważ wszystkie te mutacje są hipomorficzne (mutacje missense lub delecje w ramce) i obejmują tylko jeden allel STAT3, to odkrycie sugeruje dominujący negatywny wpływ.
Ellen D. Renner, MD
Troy R. Torgerson, MD, Ph.D.
Stacey Rylaarsdam, AAAS
Stephanie A.over-Sombke, BS
Karin Golob
Taylor LaFlam
Qili Zhu, MD
Hans D. Ochs, MD
University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195
washington.edu
5 Referencje1. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Zespół Joba: nawracające, zimne ropnie gronkowcowe. Lancet 1966; 1: 1013-1015
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Minegishi Y, Saito M, Morio T, i in. Niedobór ludzkiej kinazy tyrozynowej 2 ujawnia swoje wymagane role w wielu sygnałach cytokinowych związanych z odpornością wrodzoną i nabytą. Immunity 2006; 25: 745-755
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, i in. Dominujące negatywne mutacje w domenie wiążącej DNA STAT3 powodują hiper-IgE. Nature 2007; 448: 1058-1062
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, i in. Mutacje STAT3 w zespole hiper-IgE. N Engl J Med 2007; 357: 1608-1619
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Becker S, Groner B, Muller CW. Trójwymiarowa struktura homodimeru Stat3beta związana z DNA. Nature 1998; 394: 145-151
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Materiał uzupełniający
(32)
[podobne: przegladarka skierowan, cad kardiologia, zespol sweeta ]