Rak nerkowokomórkowy – ukierunkowanie na immunologiczny punkt kontrolny lub wiele kinaz

Terapia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego znacznie się rozwinęła w ostatnim dziesięcioleciu, a nowi agenci witali się jak zakopany skarb , chociaż środki te wiążą się ze znacznymi kosztami zarówno dla pacjentów, jak i systemu opieki zdrowotnej. Przed rokiem 2005 szeroko stosowanymi środkami ogólnoustrojowymi były cytokiny – interferon alfa i interleukina-2, które dawały niewielką skuteczność i znaczną toksyczność. Niemniej jednak, podkreślając immunogenną naturę raka nerkowokomórkowego, u niektórych pacjentów otrzymujących interleukinę-2 występują trwałe trwałe odpowiedzi całkowite; ci pacjenci są w większości wyleczeni.1 Po 2005 r. angiogeneza i ssacze docelowe inhibitory szlaku rapamycyny (mTOR) zastąpiły terapię cytokiną.23 Chociaż najskuteczniejsza sekwencja terapii nie jest znana, większość pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym przyjmuje naczynia krwionośne. – inhibitor receptora czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) – z przodu receptora kinazy (VEGFR); przy progresji choroby, opcje obejmują inny rodzaj terapii ukierunkowanej na angiogenezę lub przełączanie mechanizmu działania na inhibitor mTOR (np. ewerolimus). W przypadku ewerolimusu, średnia mediana przeżycia bez progresji wynosi 4,9 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia wynosi 14,8 miesiąca; wartości te opierają się na badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia ukierunkowanego na angiogenezę. U wcześniej leczonych pacjentów leczenie sorafenibem (inhibitorem VEGFR) powodowało lepsze całkowite przeżycie niż leczenie temsyrolimusem (inhibitor mTOR) 5, podczas gdy aksytynib okazał się lepszy od sorafenibu pod względem przeżycia wolnego od progresji6 (tab. 1). Dwa nowsze czynniki – niwolumab, środek immunoterapeutyczny, który hamuje regulator punktu kontrolnego punktu kontrolnego T o zaprogramowanej śmierci (PD-1), 10,11 i kabozantynib, inhibitor wielocykliny ukierunkowany na VEGFR, MET, RET i AXL9,12 – teraz dołączają do lista aktywnych terapii. W dwóch badaniach opublikowanych teraz w czasopiśmie pacjenci, których choroba postępowała podczas terapii ukierunkowanej na VEGFR, zostali losowo przydzieleni do przyjęcia nowego czynnika lub ewerolimusa. W badaniu niwolumabu (CheckMate 025) 10 głównym punktem końcowym była całkowita przeżywalność; w próbie z kabozantynibem (METEOR), 9 było to przeżycie wolne od progresji.
Korzyści z tych środków w porównaniu z ewerolimusem są jednoznaczne. W przypadku niwolumabu wystąpiło istotne klinicznie zmniejszenie ryzyka zgonu (27%), większa częstość odpowiedzi guza (25% w porównaniu z 5%) oraz mniejsza częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem o wysokim stopniu złośliwości (19% w porównaniu do 37%). W przypadku stosowania kabozantynibu obserwowano 42% zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu, wyższy odsetek odpowiedzi (21% w porównaniu z 5%) oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych o wysokim stopniu złośliwości (68% vs. 58%). Wyniki te – w szczególności dane dotyczące całkowitego przeżycia po badaniu niwolumabem – ustanawiają nowe kryteria skuteczności dla tego pacjenta (Tabela 1).
Jednak mimo wszystkich doniesień tutaj zadanych, wiele pytań pozostaje. Całkowite remisje, pierwszy krok do wyleczenia staromodną immunoterapią z interleukiną-2, pozostały rozczarowująco nieuchwytne w tych badaniach. W przypadku kabozantynibu stawka wynosiła 0%; dla pacjentów z częściową odpowiedzią na nowotwór długotrwała trwałość odpowiedzi była rzadka. W przypadku niwolumabu całkowita stopa remisji wynosiła 1%. Chociaż możliwe jest, że całkowita remisja za pomocą niwolumabu może nie być konieczna, aby osiągnąć długoterminową korzyść, brak głębokiej odpowiedzi wymaga selekcji lub kombinacji, które poszerzają spektrum korzyści. Aktywność niwolumabu jest w pewnym stopniu analogiczna do aktywności interleukiny-2, na którą odpowiedź ma ustalony odsetek pacjentów (20 do 25%). Pacjenci, u których występuje odpowiedź, mogą reprezentować przeważającą podgrupę odpornościową pacjentów, którzy korzystają z cytokin lub inhibitorów punktów kontrolnych. Aktywne immunologiczne czynniki odpowiedzi raka nerki nie są jasne. W innych nowotworach ekspresja liganda PD-1 (PD-L1) w komórkach nowotworowych lub infiltrujących komórkach odpornościowych jest związana z korzyściami z inhibitorów PD-1 lub PD-L1. Niestety, ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej nerki nie określała pacjentów, którzy mogliby z większym prawdopodobieństwem czerpać korzyści. Alternatywne sygnatury immunologiczne, takie jak liczba mutacji immunogennych, mogą być związane ze skutecznością i przeżywalnością, ale wymagają one prospektywnej walidacji13. Ponadto, najskuteczniejszy czas trwania leczenia niwolumabem i to, czy terapia powinna trwać dłużej niż progresja, pozostaje nieznana. W przypadku kabozantynibu nie jest pewne, czy zahamowanie aktywności MET, RET lub AXL prowadzi do aktywności klinicznej lub czy
[więcej w: badanie kardiologiczne, trychologia, stomatolog zielona góra ]
[hasła pokrewne: przegladarka skierowan na leczenie uzdrowiskowe, dobry gastrolog białystok, gastromed garwolin ]