Mutacja protrombiny przenoszaca opornosc na antytrombine

Miyawaki i in. (Wydanie z 21 czerwca) opisują identyfikację rzadkiego, niesynonimicznego pojedynczego nukleotydu wariantu F2 w rodzinie z zakrzepicą żył głębokich, ale dostarczają mało dowodów, oprócz biologicznego prawdopodobieństwa, na jej powiązanie z chorobą. Rzadkie, niesynonimiczne warianty pojedynczych nukleotydów są głównym źródłem zmienności genetycznej na poziomie egzo, 2,3 w genach krzepnięcia, 4, a nawet w F2.2 Wyjątkowe bogactwo rzadkich wariantów pojedynczych nukleotydów w poszczególnych ludzkich genomach wymaga ostrych kryteriów ustalenie związku, a więc związku przyczynowego, pomiędzy rzadkimi wariantami pojedynczego nukleotydu a chorobą. 3,5 Wariant p.Arg596Leu F2 nie został wykryty w więcej niż 12 000 alleli z wariantowego wariantu serwera.3 Nie był również obecny w 188 allele 94 pacjentów z zakrzepicą żył głębokich i bez znanych genetycznych czynników ryzyka zakrzepicy, u których zsekwencjonowaliśmy F2 za pomocą sekw encjonowania nowej generacji.2 Te odkrycia sugerują niewielki wpływ na ryzyko zakrzepicy żył głębokich na poziomie populacji i przeciwwskazań badanie powiązania z kontrolą przypadku. Jednak analiza sprzężeń zastosowana do danych z rodziny japońskiej (patrz rysunek artykułu autorstwa Miyawakiego i innych) również daje logarytm wyniku punktacji 1,8, który jest ogólnie uznawany za niewystarczający do ustalenia powiązania.
Luca A. Lotta, MD, Ph.D.
Ida Martinelli, MD, Ph.D.
Flora Peyvandi, MD, Ph.D.
Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Mediolan, Włochy
Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Miyawaki Y, Suzuki A, Fujita J, i in. Zakrzepica z mutacji protrombiny przenosząca oporność na antytrombinę. N Engl J Med 2012; 366: 2390-2396
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. NHLBI Exome Sequencing Project (ESP ). Seattle: Exome Variant Server (evs.gs.washington.edu/EVS).

3. Tennessen JA, Bigham AW, O Connor TD, i in. Ewolucja i funkcjonalny wpływ rzadkiej zmienności kodowania z głębokiego sekwencjonowania ludzkich exomes. Science 2012; 337: 64-69
Crossref Web of Science Medline
4. Lotta LA, Wang M, Yu J, i in. Identyfikacja genetycznych wariantów ryzyka zakrzepicy żył głębokich poprzez zmultipleksowane sekwencjonowanie następnej generacji 186 genów hemostatycznych / prozapalnych. BMC Med Genomics 2012; 5: 7-7
Crossref
5. Kiezun A, Garimella K, Do R, i in. Sekwencjonowanie egzomu i genetyczna podstawa złożonych cech. Nat Genet 2012; 44: 623-630
Crossref Web of Science
Miyawaki i współpracownicy zgłaszają nową mutację genu protrombiny (p.Arg596Leu) w rodzinie z dziedziczną trombofilią. Wykazano, że ta zmutowana protrombina ma obniżoną aktywność w jedno- i dwustopniowym teście krzepnięcia i jest znaczni e odporna na hamowanie przez antytrombinę.
Niestety, autorzy nie podają czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny u probanda lub innych członków rodziny niosących mutację i nie wyjaśniają, które testy laboratoryjne skłoniły ich do sekwencjonowania genu protrombiny. Ta informacja byłaby przydatna dla innych badaczy, którzy są skłonni badać populacje pacjentów pod kątem mutacji p.Arg596Leu.
Ponieważ pominięto także poziomy antygenu protrombiny, nie jest jasne, czy mutacja p.Arg596Leu zmniejsza ekspresję białka, jak również aktywność specyficzną.
Na koniec zastanawiamy się, czy mutacja p.Arg596Leu może wpływać na zdolność trombiny do aktywacji białka C, ponieważ zaburzona aktywacja białka C może przyczyniać się do powstania skrzeplinowej skazy powiązanej z tym wariantem protrombiny.
Paolo Simioni, MD, Ph.D.
Elena Campello, MD
Luca Spiezia, MD
University of Padua Medical School, Pad wa, Włochy
Paolo. to
Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Lotta et al. report no c.1787G ? T (p.Arg596Leu) Wariant F2 w ponad 12 000 alleli z serwera wariantu egzemicznego lub w 188 allelach u 94 pacjentów z idiopatyczną zakrzepicą żył głębokich. Wydaje się, że oporność na antytrombinę z powodu mutacji protrombiny p.Arg596Leu może nie być tak powszechna jak oporność na aktywowany białko C przez mutację czynnika V Leiden w białkach.1 Ponieważ liczba członków rodziny w badaniu jest zbyt mała dla powiązania Analiza, jak wskazali Lotta i wsp., przeprowadziliśmy analizę kandydata-genu, aby zidentyfikować mutację, która może być przyczyną trombofilii. W końcu, znaleźliśmy mutację c.1787G ? T F2 poddaną koagregacji z zakrzepicą w rodzinie, a nasze badanie wykazało, że mutacja powodowała znaczną oporność na antytrombinę w formie trombiny rekombinowanej protrombiny.
Próbki osocza uzyskane od pacjentów nie były odpowiednie do oceny czasu protrombinowego, czasu aktywowanej częściowej tromboplastyny i poziomu antygen [patrz też: dermatolog warszawa, endokrynolog Wrocław, psycholog warszawa ]

[patrz też: gastrolog włocławek, cad kardiologia, przegladarka skierowan ]