Cynakalcet na objawowa hiperkalcemie spowodowana mutacjami AP2S1

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna jest genetycznie heterogennym zaburzeniem z trzema wariantami: typy 1, 2 i 3. Typ jest spowodowany przez mutacje receptora wapniowego (CASR), i typu 2 jest powodowany przez białko wiążące nukleotyd guaniny (białko G ) podjednostki ?11 (GNA11) mutacje.2 Typ 3, który jest najcięższym wariantem klinicznym, jest spowodowany przez związane z adaptorem mutacje białka kompleksu 2 (AP2), podjednostki sigma (AP2S1). Mutacje AP2S1 powodują substytucje Arg15Cys, Arg15His i Arg15Leu, a zmutowane białka AP2-sigma powodują zaburzoną transdukcję sygnału za pośrednictwem receptora wapniowego.3,4  Obecnie nie ma skutecznej terapii rodzinnej hiperkalcemii typu hipokalcemi 3. W związku z tym oceniliśmy przydatność cynakalcetu, licencjonowanego allosterycznego aktywatora receptora wapnia, 5 w korygowaniu defektów sygnałowych spowodowanych mutacjami AP2S1 oraz w łagodzeniu objawowej hiperkalcemii.  Rysunek 1. Rycina 1. <!–more–>Cynakalcet   na hiperkalcemię związaną z mutacjami AP2S1.Panel A pokazuje kliniczne i biochemiczne wyniki prezentacji w trzech niespokrewnionych probandach z rodzinną hipokalcemią hipokalciuryczną, u których stwierdzono heterozygotyczne związane z adaptorem białkowe kompleksy 2 (AP2), mutacje podjednostki sigma (AP2S1) co powoduje substytucje Arg15Cys, Arg15His lub Arg15Leu w zmutowanych białkach AP2-sigma. Zakresy referencyjne pochodzą od Nesbit i wsp.2. Panel B pokazuje wpływ cynakalcetu na stężenie wapnia, fosforanów i parathormonu w surowicy w trzech probantach. Pionowe przerywane linie oznaczają rozpoczęcie leczenia cynakalcetem (CIN), infuzję pamidronianu (PMD) lub paratyroidektomię (PTX). Zacienione szare obszary wskazują zakresy odniesienia.  Oceniliśmy trzy wcześniej niezgłaszane przypadki rodzinnej hiperkalcemii hipokalcemicznej typu 3. Każdy z trzech probantów posiadał mutację AP2S1 powodującą substytucję Arg15Cys, Arg15His lub Arg15Leu (Figura 1A). Wśrod probantów znalazła się 34-letnia kobieta, która miała 12-letnią historię hiperkalcemii. Wystąpiła ze zmęczeniem, bólami głowy i uporczywie uogólnionymi bólami, które nie ustępowały po paratyroidektomii. Ponadto, 22-letni mężczyzna wykazywał hiperkalcemię, zmęczenie i uogólniony ból żeber, a 52-letnia kobieta, która miała około 20-letnią historię hiperkalcemii, miała bóle głowy, bóle brzucha, wymioty, zmęczenie, i ból mięśniowo-szkieletowy, który nie ustępował po wlewie pamidronianu lub paratyroidektomii (Figura 1A i Figura 1B).  Wpływ cynakalcetu in vitro na odpowiedzi sygnalizacyjne komórek eksprymujących receptor wapniowy i rodzinnych hiperkalciowych mutantów hiperkalcemii typu 3 związanych z AP2-sigmą oceniano przez pomiar wewnątrzkomórkowych stężeń wapnia i aktywności kinazy białkowej aktywowanej mitogenem ( MAPK) – reporter reagujący na składniki odżywcze w odpowiedzi na zmiany w wapnie pozakomórkowym (patrz rozdział    Metody  w dodatkowym dodatku, dostępny wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). Cynakalcet (w stężeniu 10 nM) korygował nieprawidłową wewnątrzkomórkową sygnalizację wapniową i odpowiedzi MAPK na zewnątrzkomórkowy wapń w komórkach wyrażających mutanty Cys15, His15 lub Leu15 AP2-sigma (Fig. S1 i S2 w Dodatku Uzupełniającym).  Doustny cynakalcet (w dawce 30 do 60 mg na dobę) podawano trzem probantom z rodzinną hiperkalcemią typu hipokalcemi 3 w okresie 33 do 45 miesięcy. To leczenie doprowadziło do ponad 20% redukcji stężenia wapnia w surowicy (Figura 1B) i łagodzenia objawów. Cinacalcet również zwiększał stężenia fosforanów w surowicy i zmniejszał stężenia parathormonu w surowicy, chociaż wartości te utrzymywały się w granicach normy (ryc. 1B).  Działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i hipokalcemia, nie rozwinęły się w żadnym z probantów. Jednak do oceny bezpieczeństwa i monitorowania hipokalcemii niezbędny będzie d  ługotrwały nadzór.  Nasze wyniki pokazują, że allosteryczna modulacja receptora wapniowego receptora wapniowego może korygować utratę funkcji mutacji AP2S1. Ponadto, w krótkim okresie, cynakalcet może zmniejszyć objawy rodzinnej hipokalcemii hipokalcemicznej typu 3 związanej ze wszystkimi trzema mutacjami AP2S1.  Sarah A. Howles, D.Phil.  Fadil M. Hannan, D.Phil.  Valerie N. Babinsky, D.Phil.  Angela Rogers, MB, BS  Caroline M. Gorvin, D.Phil.  Nigel Rust, B.Sc.  University of Oxford, Oxford, Wielka Brytania  Tristan Richardson, MB, BS  Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth, Wielka Brytania  Malachi J. McKenna, MD  Szpital Uniwersytecki St. Vincent s, Dublin, Irlandia  M. Andrew Nesbit, Ph.D.  Rajesh V Thakker, MD  University of Oxford, Oxford, Wielka Brytania  Obsługiwane przez granty programowe (G9825289 i G1000467, dla Drs Hannan, Gorvin, Nesbit i Thakker) z brytyjskiej Rady ds. Badań Medycznych, grant (dla dr Nesbit i Thakker) z Narodowego Instytutu Badań nad Zd  rowiem (NIHR) Oxford Program Biomedical Re [hasła pokrewne: kardiologia kielce, badanie kardiologiczne, stomatolog włocławek ]
[patrz też: przeglądarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe, leczenie eboli, zespol sweeta ]