Antidotum na antykoagulanty czynnika Xa

width=980Doustne opcje antykoagulacyjne eksplodowały. Dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny, został dopuszczony do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 2010 roku w celu zapobiegania udarowi u pacjentów z migotaniem przedsionków; po tym nastąpiło szybkie zatwierdzenie bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa rywaroksabanu, apiksabanu i edoksabanu w ciągu 5 lat. Dążenie do opracowania tych leków wynikało z obciążeń związanych ze stosowaniem antykoagulantów, które wcześniej były dostępne do leczenia ambulatoryjnego – podskórnych heparyn i doustnych antagonistów witaminy K. Chociaż te nowe leki stanowią istotny postęp w leczeniu przeciwzakrzepowym, obawy związane z brakiem antidotum wywołały entuzjazm dla ich stosowania zarówno wśród pacjentów, jak i lekarzy, ze względu na percepcję większego bezpieczeństwa dzięki warfarynie w wyniku dostępności skutecznych strategii odwrócenia. Potrzeba antidotum została szybko doceniona. Dwa kandydujące czynniki odwracające, andexanet alfa1 i ciraparantag, 2 znajdują się na różnych etapach rozwoju, aw październiku 2015 idarucyzumab, humanizowany fragment wiążący antygen z przeciwciałem monoklonalnym wiążący się z dabigatranem, otrzymał przyspieszoną aprobatę Administracji Żywności i Leków do użytku w Stany Zjednoczone.3 Andexanet alfa (andexanet) stanowi ekscytujące nowe podejście do hamowania leków przeciwzakrzepowych. Zastosowano rekombinowaną technologię genetyczną do wytworzenia zmodyfikowanej cząsteczki czynnika Xa z mutacją w miejscu katalitycznym, która znosi prokoagulacyjną aktywność czynnika Xa, ale zachowuje natywną strukturę; dzięki temu inhibitory czynnika Xa wiążą się z silnym powinowactwem i skutecznie neutralizują ich aktywność przeciwzakrzepową. Ogon cząsteczki został również zmodyfikowany, aby zapobiec interakcji z innymi czynnikami krzepnięcia. Ta wabika zrekombinowanego czynnika Xa ma zdolność wiązania zarówno bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, takich jak rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, jak i inhibitorów czynnika Xa, które działają poprzez antytrombinę – heparyny drobnocząsteczkowe i fondaparynuks.
Siegal i jego współpracownicy zgłaszają w Dzienniku wyniki dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań andexanetu: Andexanet Alfa, nowe antidotum na działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów FXA Apixaban (ANNEXA-A) i Rivaroxaban (ANEKSA- R) .4 Zdrowi ochotnicy w wieku od 50 do 75 lat otrzymali standardową dawkę apiksabanu lub rywaroksabanu, aby osiągnąć stężenia w stanie stacjonarnym, a następnie leczenie andexanetem. Andexanet był związany z szybkim i znaczącym zmniejszeniem zarówno aktywności anty-czynnikowej Xa, mierzonej w teście chromogennym, jak i średnim stężeniem w osoczu niezwiązanego apiksabanu i rywaroksabanu w ciągu 2 do 5 minut po podaniu dożylnym. Dawki andexanetu różniły się w badaniach ANNEXA-A i ANNEXA-R, a uczestnicy badania rywaroksabanu podawali dwukrotnie dawkę podaną w badaniu apiksabanu; różnice te były oparte na modelach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, które zawierały dane przedkliniczne z modeli zwierzęcych i badania zależności od dawki w fazie 2. Chociaż infuzje w bolusie powodowały szybki spadek zarówno aktywności anty-czynnikowej Xa, jak i niezwiązanych stężeń apiksabanu i rywaroksabanu w osoczu, wzrost obu miar można było wykryć w ciągu 15 minut po zakończeniu bolusa, co wymagało 2-godzinnej infuzji w celu uzyskania utrzymująca się supresja aktywności anty-czynnik Xa i stężenie antykoagulantów w osoczu. Nie było żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ani powikłań zakrzepowych u 101 uczestników, którzy otrzymali i zostali wypisani. Niezniszczające przeciwciała zanotowano u 17% uczestników. Wpływ tych przeciwciał na farmakologię andexanetu, jeśli kolejne zdarzenia wymagają ponownego podania, jest nieznany.
Badacze przeprowadzili rygorystyczne i szczegółowe badanie zdolności andexanetu do odwracania działania przeciwzakrzepowego dwóch doustnych inhibitorów czynnika Xa, przy użyciu wielu zatwierdzonych technik laboratoryjnych, u zdrowych ochotników, którzy nie krwawili i którzy spodziewali się stężenia antykoagulantów w osocze. Uczestnicy wolontariatu byli starsi od tych w typowych populacjach badawczych, których wiek wahał się od 50 do 75 lat, aby dokładniej przypisać wiek populacji zagrożonej migotaniem przedsionków, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i krwawieniem, jednak średni wiek w ośmiu kohortach były nadal niskie, wahały się od 53 do 60 lat; mediana wieku w dużych badaniach migotania przedsionków wynosiła od 70 do 73 lat.5-7 Ponadto, uczestnicy badań ANNEXA mieli normalny średni poziom kreatyniny (<1,0 mg na decylitr [<88 ?mol na litr]) i – wskaźnik masy (waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach, <28).
Przeniesienie i przeniesienie z kontrolowanego, zamaskowanego środowiska badawczego do realnego świata w badaniu fazy 3b-4 Perspektywiczne, otwarte badanie na etykiecie Andexaneta Alfa u pacjentów przyjmujących czynnik Xa Inh
[przypisy: kardiolog Wrocław, ginekologia estetyczna, Implanty Stomatologiczne ]
[hasła pokrewne: kardiolog ciechanów, allegro charytatywnie, leki od a do z ]